活佛济公2的故事由画中仙、疯女劫、血魔出世、万应佛堂、雪女传说、木马缘、双退婚、鬼郎君、贞洁牌坊等9个单元组成。

本剧主要故事仍然围绕着济公带领广亮、赵斌等人为老百姓排忧解难、点化世人展开，穿插降龙尊者降魔除妖的神话故事。该剧分为8个单元展开，以其天雷滚滚的剧情和各种穿越的台词，以寓教于乐的方式为大家再次颠覆了“济公”这一传统形象，他和胭脂经历了重重磨难的爱情，最终没能圆满也让很多观众大感遗憾。

故事主要讲述邪恶的黑龙絜钩以苦厄、惊惧、哀伤等情绪为食，他给人间制造了一场瘟疫，并派妖龙鱼不惑和树妖蒲葵抓捕梦中的死对头李心远。在刺杀过程中，蒲葵被李心远救助百姓的善良、正直打动，渐渐动摇。刺杀任务一拖再拖，人间的苦难让恶龙积蓄了足够的力量，他来到人间欲亲自杀死宿命之敌李心远。蒲葵为了保护李心远，被烧成灰烬，只余一片蒲叶落到心远身边。李心远伤心欲绝，展开降龙大战。

朱元璋驾崩，传位其孙建文。燕王朱棣不服，决心整装待发逐鹿天下。但在这之前，他必须拿到一样东西。包公后人包三姑是个推理迷、办案狂，偷得包公办案笔记后私跑到“多一个”县城。与此同时，前来上任新官县令的书生，无意中和包三姑拿错包袱，丢失官印。最后发现包袱是被女盗贼杨八妹偷走。原县令雷补头在夫人王六婆的指使下横生事端。包三姑、杨八妹、王六婆三个女人斗智斗勇，各不相让，从此结下了梁子。

富家公子潘彬彬和穷家女秦芳是艺术学院的同学，由于他们家庭背景不同，造成了他们不同的处事方法。两人从对立到了解，并渐渐产生了感情……

赤屠龙师兄三人得知祖师爷被将要化成蛟龙的蛟妖所伤，于是自告奋勇去降妖。师兄来到升平镇，遇到何府抢婴，得知从骷髅精追回婴儿的妖人可儿，是年轻时与“梅花鹿精”素素之女。可儿告知母亲被蛟妖控制在阴风洞。升平镇内也是怪事连连，许家儿女行为异常，无忧和常乐布下天罗地网捉拿蝙蝠精；另一边荒郊大宅赤屠龙救下少爷荣华。蛟妖获悉得知强敌当前，双方展开激斗，因蛟妖法力强大，赤屠龙身受重伤；他取出祖师爷所赠的锦囊，悟出真谛，入蛟妖体内将其歼灭。素素吐出修练的仙珠救下奄奄一息的赤屠龙，重返深山望有朝一日能得道成仙。

一个静悄悄的夜晚，一个黑影在皇宫内院里飘来飘去。第二天一早，一群宫女在东都洛阳河边放纸船，发现一名无名女尸飘来，吓得尖叫起来。九品巡视官谢瑶环和月仙正好路过此地，发现了这具命案。后宫总管裴公公负责整个后宫的事务，由他负责后宫此命案。谢瑶环上前请示裴公公要检验尸首，以查出是哪里的宫女溺水身亡。